外周血来源CAR-NK呈现初步良好临床结果

2022年4月25日，Nkarta公司宣布，该公司的两款主打嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞候选疗法NKX101和NKX019，在治疗不同血液癌症患者群体的两项早期临床试验中获得积极结果。这是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研发项目的临床试验结果。两款CAR-NK疗法不但表现出良好的安全性，而且在接受过多种前期治疗的患者中让过半患者获得完全缓解。

NKX101和NKX019是两款同种异体的即用型NK细胞疗法。使用从健康供体中获得的外周血NK细胞，并利用生物工程添加CAR。NKX101的CAR靶向肿瘤表面的NKG2D配体。NKG2D是NK细胞的关键性激活受体，其配体在癌症细胞中过度表达。NKX019的CAR靶向肿瘤表面的CD19，这是已经被临床验证的靶点。除了CAR之外，这些候选疗法还表达与细胞膜结合的IL-15，用于增强细胞的持久性和活性。

NKX101和NKX019的设计（www.nkarta.com）

NKX101治疗AML和MDS的临床试验结果（www.nkarta.com），入组17例复发/难治AML，4例MDS

NKX101治疗AML的临床试验结果（www.nkarta.com），AML患者中总体ORR 27%（3/11）

在评估NKX101治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的临床试验中，接受更高剂量NKX101的3剂治疗方案治疗的5名AML患者中3名获得完全缓解，其中两名患者达到最小残余病灶（MRD）阴性标准。AML患者中总体ORR 27%（3/11）。

NKX101治疗AML的临床试验结果（www.nkarta.com）
 

安全性方面，没有观察到DLT，大于等于三级的不良反应1例。骨髓抑制和感染为最常见的不良反应，与清淋预处理（氟达拉滨+环磷酰胺）以及疾病本身引起的不良反应相一致。没有观察到细胞因子释放综合征（CRS）、ICANS和GvHD。

NKX019治疗B细胞肿瘤的临床试验结果（www.nkarta.com），入组13例患者，其中LBCL 5例，FL 3例，MZL1例，MCL1例，B-ALL3例。

NKX019治疗NHL的临床试验结果（www.nkarta.com）

共入组13例患者，其中LBCL5例，FL3例，MZL1例，MCL1例，B-ALL3例。在评估NKX019治疗复发/难治性B细胞肿瘤的临床试验中，接受更高剂量NKX019的3剂给药方案治疗的６名患者中３名患者达到完全缓解，其中包括一名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和一名套细胞瘤患者。没有观察到DLT，没有观察到CRS，GvHD和神经毒性（ICANs）。

新闻解读：

目前（截止到2022年4月26日）FDA批准的6款自体CAR-细胞治疗和NMPA批准的2款自体CAR-T细胞治疗（FDA批准的6款中的2款），为CD-19阳性B细胞ALL、淋巴瘤和BMCA-多发性骨髓瘤的治疗提供了新的手段，但是由于技术和MOA的特点，导致制作周期长（2-3周）和价格昂贵（40万美元左右一次，或120万元人民币左右一次），进而限制了自体CAR-T细胞广泛应用于临床实践，因此，为提高细胞治疗的可及性，业界均在致力于研发同种异体（allogeneic）或即用型（off-the-shelf）细胞治疗，除了初见临床疗效的同种异体CAR-T之外，通用型CAR-NK细胞是另外一个重要的研发方向。CAR-NK由于其NK细胞的特质和CAR的MOA，是实现即用型细胞治疗的天然候选者。

CAR-NK细胞的来源和产生过程 CancerScience. 2021;112:3427–3436.

CAR-NK细胞治疗产品具有以下几个潜在优势：

第一，CAR-NK细胞免疫治疗具有更好的安全性。由于CAR-NK细胞的寿命有限，因此其靶向正常组织和非肿瘤细胞的风险相对较小。其次，同种异体CAR-NK细胞输注也可以降低移植物抗宿主病(GVHD)风险。更重要的是，CAR-NK产品还有望降低CAR-T治疗中出现的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性副作用，因为CRS和神经毒性产生的原因之一是CAR-T细胞主要诱导释放细胞因子（如IL-1、IL-2、IL-6等），而活化的NK细胞主要产生干扰素-γ(IFN-γ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

第二，CAR-NK细胞仍具有天然的抗肿瘤细胞的毒性，除了以CAR-依赖的方式杀死肿瘤靶细胞外，CAR-NK细胞还可以通过非CAR-依赖的方式消灭癌细胞。此外，NK细胞可通过CD16介导的ADCC机制清除肿瘤细胞。因此，CAR修饰的NK细胞可以通过CAR依赖和NK细胞受体依赖的多种作用机制，有效地清除某些不表达CAR上靶向抗原的肿瘤细胞。

第三，具有成为“通用型”产品的潜力。由于NK细胞的来源相对比较广泛，再加上同种异体NK细胞安全性更好，因此CAR-NK细胞有望提供一种“通用型”产品，解决困扰目前CAR-T产品的生产周期长和个体化需求的难题。

参考文献：

https://ir.nkartatx.com/static-files/6d097f5f-2f67-4e80-8903-2c96b455b244