一、什么 HLA

主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex，MHC) 是一组编码主要组织相容性抗原的基因群的统称。脊椎动物中，从鱼到人类都存在结构与功能相似的主要组织相容性复合体（MHC）遗传区域，如小鼠的MHC是H-2，猪的MHC是SLA。

人的MHC是HLA(human leukocyte antigen)，位于第6号染色体断臂6p21.31区，长3600kb。

HLA复合物是由许多基因组成的，可以大致分为三类：I类，II类和III类。参与抗原呈递和相关免疫应答的两种主要类型的MHC分子是I类和II类分子。HLA-I类包含HLA-A、-B、-C；HLA-II类包含HLA-DR、-DQ、-DP。

二、 HLA的命名

2010年4月，HLA命名委员会开始使用冒号命名法（下图）。如遇2010年前的命名方式，点击链接转换成冒号法:http://hla.alleles.org/nomenclature/naming.html。

三、  HLA分子的组织分布、结构

经典HLA I类分子（HLA-A, HLA-B, HLA-C）和Ⅱ类分子（HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP）以糖蛋白形式表达在细胞膜表面，HLA Ⅲ类分子则以可溶性形式存在于血浆中。

经典的HLA I类基因（HLA-A、-B、-C）在大部分的有核细胞表面表达。I类分子表达量最高的是淋巴细胞，一个细胞可含5e5分子，约占膜蛋白的1%。其中Mφ、DC及中性粒细胞高表达HLA I类分子。

经典的HLA II类基因（HLA-DR、-DQ、-DP）主要在抗原呈递细胞上表达，如Mφ、DC、成熟B细胞。此外激活的T细胞及激活的单核细胞表面也表达经典的II类分子。

I类分子重链（α链）由3个细胞外结构域（即α1、α2和α3）、跨膜区和胞质区三部分组成。α3结构域与免疫球蛋白恒定区结构域同源，与CD8+ T细胞表面的CD8分子相结合。

Ⅱ类分子的α链和β链各自均有2个胞外结构域（α1、α2和β1、β2）、跨膜序列和胞内段。α2、β2结构域与I类分子的α3结构域相似，与CD4+ T细胞表面的CD4分子相结合。

4.       HLA分子的主要功能

经典HLA分子最基本的功能是与内源性抗原肽（I类分子）和外源性抗原肽（Ⅱ类分子）结合，以肽-MHC复合物的形式表达在抗原提呈细胞和靶细胞的表面，被CD4+或CD8+ T细胞识别后启动适应性免疫应答。

HLA-I类分子呈递由细胞溶质蛋白质降解而产生的肽至细胞表面，在细胞表面这些肽段可被CD8+ T细胞识别。HLA-Ⅱ类分子呈递由内吞/内噬蛋白降解而产生的肽至细胞表面，即主要呈现外源蛋白质降解的肽，在细胞表面这些肽段可被CD4+ T细胞识别。

5.       HLA亲子间的关系

如图父本和母本决定了亲本的HLA表型，Son（IV.1）和Daughter（IV.2）HLA不同。

6.       HLA与肿瘤免疫治疗有什么关系

Chowell, D. et al.在2018年发表了“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockadeimmunotherapy”，研究发现肿瘤患者的HLA分型会影响其接受免疫检查点(ICI)抑制治疗的疗效。

图：具有HLA-I杂合且无位点缺失的患者比具有HLA-I杂合且至少存在一个位点缺失的免疫疗效好

该研究还发现一些HLA-B44超型等位基因与接受ICIs治疗的黑色素瘤患者的存活率提高有关。

Rodig SJ. et al.在2018年的报告中也显示，HLA表达缺失可能会影响ICI的反应(下图)。研究结果显示，高肿瘤特异性MHC-I类表达对抗CTLA-4治疗的反应至关重要，但对抗PD-1或免疫联合治疗无效；而肿瘤特异性MHC-II类表达与抗PD-1疗法反应较优效有关，但对抗-CTLA-4或免疫联合治疗无效。

CheckMate 069中MHC-I和MHC-II数据总结

患者特异性HLA基因型以及在肿瘤中的体系突变均影响ICI治疗临床结果，HLA的因素可在未来临床试验设计中考虑进去。